Pharmakogenetik – weil jeder Mensch einzigartig ist

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Personalisierte Medizin – Dr. Gründler über die zukunftsweisende Technologie der Pharmakogenetik

Was ist Pharmakogenetik?

Das Wort „Pharmakogenomik“ (oder auch Pharmakogenetik) setzt sich zusammen aus den Wörtern „Pharmakologie“ (das Studium der Verwendung und Wirkung von Medikamenten) und „Genomik“ (das Studium der Gene und ihrer Funktionen).

Ihr Körper hat Tausende von Genen, die Sie von Ihren Eltern geerbt haben. Gene bestimmen, welche Eigenschaften Sie haben, wie Augenfarbe und Blutgruppe. Einige Gene sind dafür verantwortlich, wie Ihr Körper Medikamente verarbeitet. Pharmakogenomische Tests suchen nach Veränderungen oder Varianten in diesen Genen, die bestimmen können, ob ein Medikament eine wirksame Behandlung für Sie sein könnte oder ob Sie Nebenwirkungen eines bestimmten Medikaments haben könnten.

Nicht alle medikamentösen Therapien haben bei jedem Menschen die gleiche Wirkung. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind eine wesentliche Ursache für viele vermeidbare Krankenhauseinweisungen und sogar Todesfälle. Oft bringt ein Medikament das gewünschte Ergebnis, manchmal kann es zu Nebenwirkungen oder aber zu gar keinen Ergebnissen kommen, sodass eine alternative Therapie gefunden werden muss. Die unterschiedlichen Reaktionen auf medikamentöse Therapien haben verschiedene Ursachen.

Bekannte Ursachen sind:

Nur eine begrenzte Anzahl von Genen ist am Arzneimittelstoffwechsel beteiligt. Das primäre Ziel der Pharmakogenetik besteht darin, zu identifizieren, welche Varianten in diesen Genen die Arzneimittelantwort modulieren.

Medikamente nach Maß - Pharmakogenetik machts möglich

Pharmakogenetik - verschiedenste Tabletten in Form eines DNA Strangs auf grünem Hintergrund

Die pharmakogenetische Diagnostik spielt eine große Rolle, um eine optimal auf die Bedürfnisse der einzelnen Patientinnen bzw. Patienten abgestimmte Therapie anbieten zu können. Die Prüfung auf bekannte Varianten, die sich auf die Stoffwechselwege von Medikamenten auswirken, ist vor Therapiebeginn hilfreich, um die Reaktion auf die Therapie vorherzusagen. Eine genetische Variante kann dazu führen, dass ein Medikament langsamer metabolisiert wird, was die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen erhöht. Eine Variante kann auch zu einer erhöhten Stoffwechselrate führen, was bedeutet, dass das Arzneimittel nicht lange genug im Körper verbleibt, um seine Wirkung zu entfalten, oder alternativ die Wirkung des Arzneimittels stark abschwächt. Durch vorherige Untersuchungen erfahren Sie, was Sie von Ihrer Therapie erwarten können. Nebenwirkungen zu vermeiden, ist besser, als sie zu heilen!

Zahlen – was für pharmakogenetische Tests spricht:

Wissenschaftliche Grundlagen der Pharmakogenetik

Es gibt eine enorme interindividuelle Variabilität in der Reaktion auf pharmakologische Wirkstoffe. Die Plasmaspiegel des Arzneimittels können mehr als das 1000-fache variieren, wenn die gleiche Arzneimitteldosis an zwei Personen mit ungefähr gleichem Gewicht verabreicht wird.[1] Arzneimittelwechselwirkungen, Arzneimittel-Nahrungsmittelwechselwirkungen, Geschlecht, Alter, Krankheitszustand (d. h., Nieren- und Leberfunktion) und Schwangerschaft können alle die Variabilität der Arzneimittelreaktionen zwischen den Patienten beeinflussen. Allerdings dürften auch genetische Faktoren eine große Rolle spielen, da das individuelle Ansprechen auf ein bestimmtes Arzneimittel sehr gut reproduzierbar ist.[2]

Die Identifizierung genetischer Faktoren, die die Wirkstoffaufnahme, den Metabolismus und die Wirkung auf Rezeptorebene beeinflussen, könnte somit nicht nur die Wirksamkeit des Arzneimittels optimieren. Auch das Potenzial für Kosteneinsparungen (durch gesteigerte Arzneimittelwirksamkeit) und für verringerte Morbidität und Mortalität (durch erhöhte Arzneimittelsicherheit und weniger unerwünschte Arzneimittelwirkungen [UAW]) ist immens.[3] Obwohl viele UAW vermeidbar sind und in vielen Fällen auf menschliches Versagen zurückgeführt werden, scheint etwa die Hälfte aller Fälle durch genetische Faktoren beeinflusst![4]

Terminologie: Pharmakogenetik und Pharmakogenomik

Pharmakogenetik und Pharmakogenomik werden oft synonym verwendet, haben aber unterschiedliche Bedeutungen – obwohl sich beide Begriffe auf die Verwendung genetischer Informationen zur therapeutischen Entscheidungsfindung beziehen:

  • Die Pharmakogenetik erforscht den Einfluss einzelner Gene auf die Arzneimittelantwort.
  • Die Pharmakogenomik betrachtet den Einfluss des gesamten Genoms eines Individuums im Zusammenhang mit seinem Ansprechen auf eine medikamentöse Therapie.

Pharmakogenetik war der ursprünglich verwendete Begriff für dieses Forschungsgebiet, der zu Zeiten geprägt wurde, als Werkzeuge wie Microarrays[1] noch nicht existierten und das menschliche Genom noch nicht kartiert war. Damals schien es unwahrscheinlich oder unmöglich, ein ganzes Genom effizient genug zu analysieren, um ein nützliches Werkzeug in der alltäglichen Medizin zu werden. Da wir nun über die Mittel und das Wissen verfügen, um uns einen genomweiten Ansatz für Medikation vorzustellen, wird der Begriff Pharmakogenomik häufig verwendet.

Terminologie: Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Pharmakokinetische Wirkungen: Bestimmte genetische Enzyme steuern, wie schnell Ihr Körper, insbesondere Ihre Leber, die von Ihnen eingenommenen Medikamente abbaut:

  • Wenn Ihr Körper ein Medikament schnell verstoffwechselt, benötigen Sie in der Regel eine höhere Dosis oder ein anderes Medikament.
  • Wenn Ihr Körper ein Medikament langsam verstoffwechselt, können Nebenwirkungen oder eine mögliche Toxizität auftreten. Ihr Arzt kann eine niedrigere Dosis verordnen oder ein bestimmtes Medikament vermeiden.

Ein entsprechender Test analysiert sechs Gene, die für Enzyme kodieren, von denen 90 Prozent aller Medikamente abgebaut werden. Damit wird eine optimale Dosierung für jede einzelne Patientin und jeden einzelnen Patienten ermöglicht.

Pharmakodynamische Wirkungen: Bestimmte genetische Mutationen können verwendet werden, um die Wirkung eines bestimmten Medikaments auf Ihren Körper vorherzusagen. Ein Test analysiert 24 pharmakodynamische Gene, die dabei helfen, die richtige Arzneimittelwahl zu treffen. Pharmakogenetische Tests können noch nicht unabhängig bestimmen, welche spezifischen Medikamente Sie einnehmen sollten oder wie gut andere Medikamente bei Ihnen wirken, aber sie bieten Ihrem Arzt eine individuelle Unterstützung. Dennoch müssen weiterhin Ihre Symptome, vergangene Behandlungsreaktionen, Familienanamnese der Behandlungsreaktionen und Ihre individuellen Behandlungsziele überprüft werden.

Laborant hält Reagenzglase mit Blut hoch, im Hintergrund Tabletten

Pharmakogenetik verstehen

Klinische Gentests werden seit Langem verwendet, um Gesundheitsrisiken zu bestimmen. Zu den bekanntesten Beispielen zählen pränatale Gentests.

Während der pränatalen genetischen Untersuchung werden verschiedene Blutuntersuchungen und andere diagnostische Tests verwendet, um festzustellen, ob ein Baby mit einem Neuralrohr oder einem anderen Geburtsfehler wie Spina bifida geboren wird, mit einer Chromosomenanomalie, wie dem Downsyndrom, oder einer erblichen Erkrankung, wie der Sichelzellenanämie.

Obwohl die Pharmakogenetik bereits in den 1950er-Jahren etabliert wurde, wird sie erst seit Kurzem eingesetzt, um medikamentöse Behandlungen für bestimmte Krebsarten, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, HIV/AIDS und andere Erkrankungen für Patientinnen bzw. Patienten „maßzuschneidern“.

Darüber hinaus hat die Forschung auch gezeigt, dass die Pharmakogenetik für Menschen mit psychischen Erkrankungen von Vorteil sein kann, insbesondere für Patientinnen und Patienten mit behandlungsresistenten Depressionen oder Stimmungsstörungen.

Entwicklung neuer Medikamente und Wirkstoffe

Pharmakogenetische Informationen werden auch verwendet, um neue Medikamente für Patientinnen und Patienten mit bestimmten genetischen Profilen zu entwickeln. Sogar bestehende Medikamente werden mit neuen Informationen ausgestattet; sobald neue Forschungsergebnisse verfügbar werden, werden den Medikamenteninformationen erweiterte pharmakogenomische Biomarker-Kennzeichnungsinformationen wie Warnhinweise und genotypspezifische Dosierungen hinzugefügt.

Viele bekannte Arzneimittel enthalten bereits pharmakogenomische Biomarkerdaten in ihren Produktinformationen. Diese genetischen Assoziationen umfassen Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahmen und Dosierungsempfehlungen.

Das Gebiet der Pharmakogenomik steckt noch in den Kinderschuhen. Ihr Einsatz ist derzeit recht begrenzt, aber neue Ansätze werden in klinischen Studien untersucht. In Zukunft wird die Pharmakogenomik die Entwicklung maßgeschneiderter Medikamente zur Behandlung einer Vielzahl von Gesundheitsproblemen ermöglichen, darunter chronisches Schmerzgeschehen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, die Alzheimerkrankheit, Krebs, HIV/AIDS und Asthma.

Verschiedene Medikamente analysiert für die Pharmakogenetik

Mehr Patientensicherheit durch Pharmakogenetik

Nicht jeder Mensch reagiert gleich auf Medikamente. Ihr Genotyp kann Ihre Reaktion auf bestimmte Medikamente beeinflussen. Er kann auch dafür verantwortlich sein, ob bei Ihnen negative Nebenwirkungen oder unerwünschte Arzneimittelwirkungen auftreten. Mithilfe der Pharmakogenetik können Ärzte eingrenzen, welche Medikamente in welcher Dosis mehr oder weniger wahrscheinlich für Sie wirken. Dies kann das Trial-and-Error-Problem reduzieren, das bei der üblichen Behandlung häufig auftritt.

Das pharmakogenetische Testverfahren zur Behandlung der psychischen Gesundheit ist einfach und schmerzlos. Anders als bei vielen anderen Tests, nutzen wir bei unseren Testverfahren keine Wangenabstriche. Ein Wangenabstrich ist sehr fehleranfällig, da beispielsweise nach einem Kuss relativ lange Zeit auch „kontaminierter“ Speichel vom Partner und somit dessen Genetik mit getestet wird.

Wir setzen bei unseren Testverfahren auf die Blutanalyse, also eine umfassende Diagnostik aus Keimbahnmutationen, die ein Leben lang gleich bleibt. Diese genetische Zusammenstellung wird durch Vater und Mutter vererbt und ändert sich ein Leben lang nicht.

Ihr Arzt berücksichtigt bei der Auswahl der richtigen Behandlung auch andere Faktoren wie Ihr Alter, Ihren Lebensstil, weitere Medikamente, die Sie einnehmen, und Ihren allgemeinen Gesundheitszustand.

Die Vorteile von Pharmakogenetik - Die Tests halten ein Leben lang

Die Gene, mit denen Sie geboren wurden, behalten Sie Ihr ganzes Leben lang, ebenso wie die Testergebnisse aus Ihrer Genanalyse. Sie müssen den Test nie wiederholen und Ihre Ergebnisse werden regelmäßig aktualisiert, um neue Daten oder neue Medikamente zu berücksichtigen.

So werden die Ergebnisse, die Sie aus diesem Test erhalten, auch in den kommenden Jahren Ihre Gesundheitsentscheidungen und Ihre Behandlung unterstützen. Mit dem Test erhalten Sie ein Leben lang eine intelligente, ständig an neue Forschungsergebnisse angepasste Anleitung, die Ihrem Arzt hilft, Ihren Behandlungsplan basierend auf Ihrem genetischen Profil individuell anzupassen.

Wie funktioniert ein pharmakogenetischer Test im Detail?

Die Genomsequenzierung ist ein Verfahren zur Analyse einer DNA-Probe, die aus Ihrem Blut entnommen wird. Im Labor extrahieren Techniker Ihre DNA und bereiten sie für die Sequenzierung vor.

Der Körper enthält Proteine, sogenannte Enzyme. Sobald ein Medikament eingenommen wird, wirken diese, um das Medikament abzubauen oder zu aktivieren, damit es seine Wirkung entfalten kann. Andere Proteine (Transporter) transportieren das Medikament dorthin, wo es hin soll oder lassen das Medikament in die Zellen ein, wo es seine Wirkung entfaltet (Rezeptoren). Je nachdem, welche genetischen Variationen eine Person geerbt hat, unterscheiden sich Protein- und Enzymaktivität. Zum Beispiel können manche Menschen Enzyme erben, die Medikamente langsamer abbauen. Dies könnte bedeuten, dass eine Standarddosis des Arzneimittels länger im Körper verbleibt, was möglicherweise zu Nebenwirkungen führt.

Gene sind spezifische Segmente unserer DNA (wie einzelne „Wörter im Rezeptbuch“ für das, was uns einzigartig macht), die jeweils einen bestimmten Zweck haben. Jedes Gen „kodiert“ für die Produktion eines Proteins oder Enzyms, das spezifische Funktionen im Körper hat, und einige spielen eine wichtige Rolle dabei, wie unser Körper Medikamente verarbeitet. Unsere Zellen stellen Proteine und Enzyme her, indem sie die Abfolge einzelner Bausteine der DNA, die als Nukleotide bezeichnet werden, „lesen“. Nukleotide sind wie die „Buchstaben“, aus denen die Wörter in unserem Rezeptbuch bestehen, und es gibt vier verschiedene Typen: Adenin (A), Guanin (G), Cytosin (C) und Thymin (T). Gen-Varianten, auch bekannt als „Single-Nukleotid-Polymorphismen“ oder „SNPs“, sind Variationen in der Reihenfolge der vier Nukleotide A, C, G und T in bestimmten Genen.

Obwohl zwei nicht verwandte Personen etwa 99,9 % der gleichen Sequenzen dieser „Buchstaben“ (Nukleotide) aufweisen, sind nur die restlichen 0,1 % wichtig, da diese genetischen Varianten beeinflussen, wie sich Menschen unterscheiden – zum Beispiel in ihrem Krankheitsrisiko oder ihrer Reaktion auf Medikamente.

Im menschlichen Genom gibt es Millionen möglicher Genvarianten (SNPs). Es wird geschätzt, dass das menschliche Genom aus ungefähr 3 Milliarden Nukleotiden besteht, die in bestimmten Kombinationen 25.000 bis 40.000 Gene bilden und ungefähr 100.000 Proteine (letzte Zählung) kodieren. Für Forscher auf dem Gebiet der Pharmakogenetik besteht das Ziel darin, Zusammenhänge zwischen Genvarianten und individuellen Reaktionen auf ein Medikament zu finden. Dies kann Zeit und Geld sparen, indem das Prinzip von „Trial and Error“ bei der Suche nach einer sicheren, verträglichen und wirksamen Behandlung reduziert wird.

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Wer profitiert von einer Genanalyse?

Von den zehn meistverschriebenen Medikamentenwirkstoffen werden neun Wirkstoffe durch Genmutationen unterschiedlich metabolisiert, d. h., unterschiedlich transportiert, geblockt oder abgebaut. Genanalysen sollten insbesondere bei Personen mit chronischen Erkrankungen durchgeführt werden, die bis dato nicht optimal auf eine Therapie eingestellt werden konnten und unter Nebenwirkungen oder nicht entsprechender Wirkung der Arzneimittel leiden. Weiter sind sie ein wichtiges Instrument für Patientinnen und Patienten, die verschiedene Arzneimittel für unterschiedliche Krankheiten bekommen.

Die Berücksichtigung individuell unterschiedlicher Reaktionen auf Medikamente ist grundsätzlich für jedes medizinische Fachgebiet zu empfehlen. Besonders wertvoll erweist sich der Einsatz pharmakogenetischer Analysen u. a. im Zusammenhang mit Behandlungen in den Bereichen Kardiologie & Stoffwechsel, Schmerzen & Onkologie sowie Neurologie & Psychiatrie. Für diese Indikationsbereiche gibt es sogenannte PGx-Analyse-Pakete für die Einzelmedikationsanalyse. Wenn mehr als ein Medikament zum Einsatz kommen soll, ist immer eine Gesamtanalyse anzustreben, die zusätzlich Aufschluss über Interaktionen zwischen Medikamenten gibt.

Pharmakogenetik - Testmöglichkeit direkt in der Ordination

Eingangsbereich des ZFM - Zentrum für Mobilität in Wien mit der Möglichkeit eines Pharmakogenetischen Tests

Anbieter für best-in-class genetische Blutanalysen in höchstverfügbarer Qualität für zuverlässige Diagnosen ist das international renommierte Unternehmen PharmGenetix GmbH aus Anif bei Salzburg. Das für die Analyse erforderliche Test-Kit kann direkt in meiner Ordination bestellt werden. Die Blutabnahme erfolgt ebenfalls direkt in der Ordination, wobei die Genanalyse dann im ISO-zertifizierten Speziallabor von PharmGenetix durchgeführt wird. Die Befunde unterliegen höchster elektronischer Datensicherheit und Sie bestimmen somit selbst, wer Einblick in Ihren Befund nehmen darf.

Innerhalb von nur drei Wochen wird der Befund in ein innovatives webbasiertes Analysetool, den PGx-Optimizer, hochgeladen. Dort kann Ihr Arzt neben der Analyse der Einzelmedikation auch mögliche Wechselwirkungen überprüfen. Zusätzlich bietet das Tool Vorschläge zur personalisierten Therapieoptimierung.

„Die pharmakogenetische Analyse unterstützt unsere Patienten auf Ihrem Weg der Heilung und sollte im Optimalfall vor der ersten Verabreichung von Medikamenten durchgeführt werden. Durch den PGx-Optimizers kann bei jeder weiteren Verschreibung von Medikamenten sofort festgestellt werden, ob der Patient die Wirkstoffe gut verträgt und wie die Dosierung ausgelegt werden muss, um das best-mögliche Ergebnis zu erzielen.“

Dr. Johannes Gründler - Facharzt für Orthopädie und orthopädische Chirurgie

Quellen

[1] Ingelman-Sundberg M., Pharmacogenetics: an opportunity for a safer and more efficient pharmacotherapy. J Intern Med. 2001(3):186.

[2] Drazen J. M., Silverman E. K., Lee T. H., Heterogeneity of therapeutic responses in asthma. Br Med Bull. 2000(4):1054.

Evans W. E., McLeod H. L., Pharmacogenomics – drug disposition, drug targets, and side effects. N Engl J Med. 2003(6):538

[3] Siehe z. B. Lazarou J., Pomeranz B. H., Corey P. N. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies. JAMA. 1998 Apr 15(15):1200-5. doi: 10.1001/jama.279.15.1200. PMID: 9555760.

Ernst F. R., Grizzle A. J. Drug-related morbidity and mortality: updating the cost-of-illness model. J Am Pharm Assoc (Wash). 2001 Mar–Apr(2):192-9. doi: 10.1016/s1086-5802(16)31229-3. PMID: 11297331.

[4] Classen D. C., Pestotnik S. L., Evans R. S., Lloyd J. F., Burke J. P. Adverse drug events in hospitalized patients. Excess length of stay, extra costs, and attributable mortality. JAMA. 1997 Jan 22–29(4):301-6. PMID: 9002492.

[5] de.wikipedia.org: Microarray ist eine Sammelbezeichnung für moderne molekularbiologische Untersuchungssysteme, die die parallele Analyse von mehreren Tausend Einzelnachweisen in einer geringen Menge biologischen Probenmaterials erlauben. Es gibt verschiedene Formen von Microarrays, die manchmal auch als „Genchips“ oder „Biochips“ bezeichnet werden, weil sie wie ein Computerchip viele Informationen auf kleinstem Raum enthalten können.

Portrait von Dr. Johannes Gründler - Orthopäde

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